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重磅肌松拮抗藥迎來首仿,花落揚子江,第二代在路上

http://www.taifeng123.com   2022-04-15 10:08 來源:CPhI制藥在線 作者:葉楓紅

2022年4月15日,經國家藥品監督管理局(NMPA)批準,揚子江藥業集團舒更葡糖鈉注射液首仿獲批。

       舒更葡糖鈉,被譽為麻醉領域近20年的重大藥物發現,近日又迎來新動態。

       2022年4月15日,經國家藥品監督管理局(NMPA)批準,揚子江藥業集團舒更葡糖鈉注射液首仿獲批。

       舒更葡糖鈉注射液原研由美國默沙東(MSD)和N.V.Organon(歐加農)開發,是全球首 個且唯一的特異性結合性神經肌肉阻滯拮抗藥物。相比于新斯的明,舒更葡糖鈉注射液具有安全性良好、風險可控、起效迅速、無需配合使用抗毒蕈堿藥物等優勢,是臨床應用最廣的神經肌肉阻滯拮抗藥物之一。

       舒更葡糖鈉注射液于2008年7月首次在歐洲上市,商品名為布瑞亭(Bridion)。其后分別于2010、2015年在日本和美國上市。2017年4月獲批在中國上市銷售。迄今為止,舒更葡糖鈉注射液已在全球包括美國、日本等在內的近80個國家獲批上市。

       布瑞亭自上市至今,銷售額持續上升且迅速,2020年其銷售額已達到11.89 億美元,已成長為重磅炸 彈藥物。

       肌松與肌松拮抗藥物在手術中有多重要

       1942年1月23日加拿大Griffith和Johnson醫生首次將箭毒用于臨床麻醉,標志著現代麻醉學進入了深肌松和淺麻醉的新時代。

       目前鎮靜、鎮痛和肌松藥物是臨床公認的“全麻平衡三角”,其中神經肌肉阻滯藥物是全麻手術順利實施的三要素之一。

       神經肌肉阻滯藥是一種作用于外周神經系統、不具有中樞作用的肌肉松弛藥,也叫骨骼肌松弛藥,簡稱為肌松藥,或者肌松劑。肌松藥選擇性作用于骨骼肌的神經肌接頭,通過與神經肌接頭突觸后膜上的N2受體特異性結合,一過性阻斷神經肌肉間的興奮傳遞,從而產生肌肉松弛的作用。

       目前以神經肌肉阻滯藥物羅庫溴銨或維庫溴銨為代表的肌松劑是外科手術常用的一種麻醉輔助用藥,用于常規誘導麻醉期間氣管插管,以及維持手術中骨骼肌松弛。但是手術結束后,需要迅速逆轉患者的肌松狀態,使其恢復自主呼吸和肌肉功能,以免引發嚴重缺氧、上呼吸道梗阻等并發癥,影響患者的術后康復,這個時候就要使用能夠快速逆轉肌松藥肌松功能的藥物。

       新斯的明作為一種可逆的膽堿酯酶抑制劑,可在一定程度上緩解肌松藥的殘留肌松作用,但存在一定的副作用。而舒更葡糖鈉能在深度肌松時特異性拮抗羅庫溴銨和維庫溴銨,且療效明顯優于新斯的明。

       舒更葡糖鈉是一種經修飾的環糊精衍生物,是由直徑0.79nmγ-環糊精的8個葡萄糖分子組成的環狀結構,易溶于水。這種特殊的環狀結構可以在血漿中形成親脂核心和親水外端,所以有一個相當大的疏水腔可以結合疏水性的化合物,包裹外來分子如羅庫溴銨,形成宿主-外來分子融合復合物,進而經腎 臟排出,降低血漿中羅庫溴銨的數量,從而達到逆轉神經肌肉傳導阻滯的作用。

       舒更葡糖鈉作為一種新型肌松作用拮抗劑,可以快速逆轉甾類肌松藥的中度、深度阻滯作用。舒更葡糖鈉中國人群Ⅲ期臨床研究結果顯示,其用于中國人群拮抗中度肌松,速度為新斯的明的5.7倍(P<0.0001)。對于使用新斯的明無效的深度肌松,舒更葡糖鈉也能發揮較好的肌松拮抗效果。

       基于以上優勢,舒更葡糖鈉也被譽為麻醉領域近20年重大的藥物發現。

       舒更葡糖鈉技術壁壘高,已有四家藥企接連錯失首仿

       舒更葡糖鈉注射液原研在國內的化合物專利已于2020年11月23日到期,由于存在巨大的臨床需求,國內企業爭相仿制藥市場,希望成為國內首仿企業,然而相繼折戟。

       繼2021年5月24日乳源東陽光藥業的舒更葡糖鈉注射液被拒絕上市之后,2021年9月22日江蘇恒瑞的舒更葡糖鈉注射液也被拒絕上市。2021年10月25日齊魯制藥和上海匯倫的舒更葡糖鈉也未被批準,至今已有4家企業被拒絕。

       這主要是因為舒更葡糖鈉是一個開發技術難度比較高的品種,原料藥(API)難以獲得。一方面,舒更葡糖鈉是多手性化合物,分子結構里面有8個糖環,每個糖環都有5個手性中心,導致整個合成工藝的難度較大。另一方面,舒更葡糖鈉為多糖化合物,反應位點多,反應過程復雜,需要嚴格控制反應條件和后處理條件,方能得到質量合格的中間體,進而得到質量合格的API。

舒更葡糖鈉的結構       

舒更葡糖鈉的結構(來源:FDA官網)

       第二代選擇性肌松拮抗劑

       世界上不存在十全十美的藥物,舒更葡糖鈉也不例外。由于其存在過敏反應、心臟功能異常和出血等副作用,第二代選擇性肌松拮抗劑——奧美克松鈉(Aom0498)應運而生。

       奧美克松鈉由國內藥企奧默醫藥研發。公司官網顯示,已于2017年完成了Aom0498的I期臨床研究,于次年啟動II期研究,并于2021年完成了所有II期臨床研究,目前已完成首 個適應證的III期臨床研究的所有患者入組。I-II期臨床研究結果顯示,Aom0498藥效顯著,可以快速逆轉由羅庫溴銨誘導的中度和深度神經肌肉阻滯。

       在安全性方面,Aom0498克服了舒更葡糖鈉的過敏、心臟功能異常和出血等副作用;與此同時,在劑型方面還做了改進,使之在存儲與運輸中的穩定性得到大大提高。

       在我國,據統計每年有約2000萬患者接受全麻手術,約30%~60%的患者在術后會出現神經肌肉阻滯,進而出現缺氧、上呼吸道梗阻等不良反應,影響患者的術后康復,增加術后死亡率,因此神經肌肉阻滯藥物的快速逆轉、患者自主呼吸和肌肉功能的迅速恢復成為臨床醫生重點關注的問題。

       肌松拮抗藥存在巨大的臨床需求。受良好的市場前景吸引,國內企業爭相布局仿制藥市場,舒更葡糖鈉國內仿制申報競爭異常激烈,2018年之后提交上市申請的企業有19家之多。伴隨首仿獲批上市,舒更葡糖鈉注射液市場競爭將進一步加劇。而奧美克松鈉正站在巨人的肩膀上勇敢地邁出第二步。

       相信隨著肌松藥和拮抗劑藥物的不斷優化,高危、高齡患者手術、器官移植手術、復雜心臟手術的加速康復成為可能,患者也將體驗到更舒適的醫療過程。

       參考:

       1. Retrieved Mar 30,2022, from https://mp.weixin.qq.com/s/vnx_srKObkKYhUTNzog-eg

       2.MSD官網、奧默公司官網、NMPA官網、Insight數據庫

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